Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном

 ()

Юренева Светлана Владимировна

Правильный выбор лечения менопаузальных симптомов имеет ключевое значение, принимая во внимание широкий спектр препаратов для менопаузальной гормональной терапии (МГТ), имеющийся в арсенале современного врача, в том числе парентеральных форм. Зачастую, все типы МГТ продолжают рассматриваться как сходные по профилю пользы/риска, хотя гипотеза «эффекта класса препаратов» не получила подтверждения при рассмотрении многих доказательных данных, а с момента опубликования первоначальных результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) в 2002 г. была четко показана значимость состава, дозы и пути введения гормонов. Переосмысление результатов WHI во многом способствовало повышению использования парентеральных форм гормонов, особенно трансдермальных эстрогенов (гелей и пластырей) и биоидентичного прогестерона (перорально и интравагинально) [1, 2].

БАЛАНС СООТНОШЕНИЯ ПОЛЬЗЫ И РИСКОВ МГТ

Трансдермальные эстрогены

 Систематический обзор 9 двойных слепых рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал высокую эффективность трансдермальных эстрогенов для лечения менопаузальных симптомов [3]. В WHI было показано, что пероральные эстрогены при наличии ряда соматических состояний и определенных привычек образа жизни (курение) связаны с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), желчнокаменной болезни и, возможно, инсульта [4, 5, 6]. Согласно данным WHI, ВТЭ является наиболее распространенным неблагоприятным событием при использовании МГТ у женщин в возрасте 50–60 лет и «ответственна» примерно за половину таких клинических событий [6]. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов.

Микронизированный прогестерон

Прогестагены, используемые в составе МГТ, включают прогестерон и синтетические прогеста- гены или прогестины, которые могут отличаться по своим биологическим и клиническим эффектам [7, 8]. Безопасность в отношении эндометрия явля- ется ключевым вопросом, который всегда рассма- тривается при поступлении на рынок новых препаратов или предложении новых режимов терапии. Микронизированный прогестерон обеспечивает надежную защиту эндометрия, сопоставимую с другими прогестинами, особенно в случае непрерывного режима терапии, при этом аменорея наблюдается в >90% случаев [7]. Согласно результатам EPIC (European Prospective Investigation into Cancer) относительный риск (ОР) для рака эндометрия составил 0,24 (95% ДИ 0,08–0,77) при применении непрерывного комбинированного режима МГТ с прогестероном у женщин в постменопаузе [9]. Микронизированный прогестерон идентичен эндогенному прогестерону, обладает слабым гипотензивным эффектом вследствие антиминералокортикоидного воздействия и нейтральным или благоприятным влиянием в отношении различных метаболических параметров, поэтому представляется оптимальным прогестагеном с точки зрения рисков сердечно-сосудистых нарушений [7,8]. Кроме того, микронизированный прогестерон, по-видимому, не обладает неблагоприятным воздействием в отношении рака молочной железы в отличие от синтетических прогестагенов, которые могут оказывать митогенное влияние на клетки молочной железы синергично влиянию эстрогенов [7,10].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением риска венозной тромбоэмболии или рака молочной железы. Меньше внимания уделяется преимуществам влияния этих форм половых гормонов у женщин с метаболическими расстройствами, профилактическому воздействию в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и нейтральному эффекту в отношении инсульта. Во многих исследованиях было показано, что лица с метаболическим синдромом (МС) относятся к группе повышенного риска в отношении сердечнососудистых событий. Наиболее крупное недавнее исследование включало почти миллион пациентов (n=951 083), в результате которого было сделано заключение, что наличие МС связано с повышением в 2 раза риска сердечно-сосудистых событий и в 1,5 раза − общей смертности [11]. Важным аргументом в пользу трансдермальных эстрогенов по сравнению с пероральными препаратами является тот факт, что первичный пассаж последних через печень может вызывать ряд нежелательных метаболических эффектов, включающих повышение уровня триглицеридов (ТГ), образование некоторых факторов коагуляции, в то время как трансдермальные эстрогены не производят таких изменений [12,13]. Следует помнить, что уровни ТГ и тромботических факторов часто повышены у лиц с сахарным диабетом и дополнительно не возрастают при использовании трансдермальных форм эстрогенов [14]. В WHI было показано, что МГТ способствует снижению риска развития новых случаев сахарного диабета [15] вне зависимости от величины индекса массы тела. В исследовании French E3N cohort [16] использование пероральных эстрогенов несколько больше снижало частоту новых случаев диабета (ОР 0,68; 95% ДИ 0,55–0,85) по сравнению с трансдер- мальными формами (ОР 0,87; 95% ДИ 0,75–1,00), тем не менее, последние лучше влияют на инсулинорезистентность. В четырехлетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) сравнивались эффекты низкодозированного перорального эстрогена (конъюгирован- ных эквинных эстрогенов (КЭЭ) в дозе 0,45 мг/день) и трансдермальной формы в комбинации с микро- низированным прогестероном у женщин в возрасте 42–58 лет в ранней постменопаузе (≤3 лет) [17]. В ходе KEEPS выявлены ожидаемые изменения липидного обмена, связанные с первичным пасса- жем через печень перорального эстрогена и с отсутствием такового на фоне трансдермального эстрогена. Так, в группе женщин, получавших трансдермальный эстрадиол было отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Показатели HOMA-IR были более благоприятными на фоне трансдермального эстрадиола. Авторы сделали следующее заключение: если у женщины имеется избыточный вес и/или МС, она получит большую пользу от трансдермального эстрогена, на фоне которого не повы- шается уровень ТГ, С-реактивного белка и улуч- шается инсулинорезистентность. Ранее эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) в своих рекомендациях подчеркнули, что трансдермальные эстрогены являются препаратом первого выбора у женщин с избыточным весом/ ожирением, имеющих показания для назначения МГТ [18].

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ и АРТЕРИАЛЬНЫЙ ТРОМБОЗ

Повышение уровня артериального давления (АД) у пациенток с нормотензией или с гипертензией (хотя отмечается нечасто) наблюдается только при использовании пероральных форм эстрогенов за счет повышения активности ренин-ангиотензиновой системы и продукции ангиотензиногена во время первичного пассажа через печень. Результаты суточного мониторирования АД в рандомизированном двойном слепом исследовании показали, что трансдермальный эстрадиол снижает уровень систолического и диастолического АД и способствует восстановлению нормальной амплитуды циркадного ритма АД у женщин с умеренной гипертензией [19]. Доказано, что метаболический синдром (МС), главным фактором которого является инсулинорезистентность, повышает риск развития неблагоприятных событий ИБС при назначении МГТ [20,21]. Результаты изучения скандинавской базы данных [22] выявили более низкий риск инфаркта миокарда при использовании монотерапии трансдермальными эстрогенами (ОР 0,61; 95% ДИ 0,41–0,91), но не у пациенток, получавших моно- терапию пероральными эстрогенами (ОР 1,02; 95% ДИ 0,9–1,16). До недавнего времени проблеме инсультов в женской популяции уделялось меньше внимания, чем ИБС, но постепенно взгляд на эту патологию меняется. В обновленных клинических рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA) по профилактике ССЗ особо подчеркивается, что у женщин относительно молодого возраста отмечается более высокое соотношение частоты инсультов к частоте инфарктов [23]. Поэтому обсуждение влияния препарата на риск развития инсульта является важным факто- ром при выборе оптимального режима МГТ. Результаты нескольких крупных исследований показали, что риск ишемического инсульта не повышается при использовании трансдермальной формы МГТ или низких доз пероральных эстрогенов [24,25]. Эти благоприятные результаты свидетельствуют в пользу гипотезы, выдвинутой рядом экспертов о различном генезе ИБС (коронарного атеросклероза) и ишемического инсульта у женщин в ранней постменопаузе. Церебральный атеросклероз развивается намного позднее коронарного атеросклероза (примерно на 10 лет). Поэтому представляется сомнительным, что повышение риска ишемического инсульта, если таковой имеется, у женщин в ранней постменопаузе на фоне МГТ связано с церебральным атеросклерозом. Скорее всего, это осложнение объясняется повышением коагуляционного потенциала крови при использовании пероральных эстрогенов и ряда прогестинов, особенно при наличии латентной тромбофилии или факторов риска инсульта [26,27]. Доказательства преимущества трансдермальных эстрогенов и микронизированного прогестерона в отношении тромботических рисков получены во многих наблюдательных исследованиях [28].

ВЕНОЗНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ

Многоцентровое исследование случай-контроль ESTHER (EStrogens THromboEmbolism Risk) было первым исследованием, в котором изучалось влияние МГТ на общеизвестные риски в зависимости от пути введения эстрогенов [29]. Результаты исследования четко показали отсутствие повышения риска ВТЭ при применении трансдермальных эстрогенов [29]. В дальнейшем четыре исследования представили новые доказательства безопасности трансдермальных эстрогенов в отношении тромботических рисков. В крупном французском когортном исследовании E3N (French E3N cohort study), включавшем более 80 000 здоровых женщин в постменопаузе, у которых за время наблюдения было зарегистрировано около 600 случаев первичной ВТЭ, что трансдермальные эстрогены не повышали тромботический риск. [28]. Другое когортное исследование было проведено в Великобритании с использованием национальной базы данных врачей общей практики [30]. Всего было зарегистрировано около 20 000 случаев ВТЭ и также не было обнаружено негативного влияния трансдермальных эстрогенов на этот показатель по сравнению с женщинами контрольной группы. Сходные результаты были получены в «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) [31] и в исследовании MEGA [32].

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Результаты вышеупомянутого French E3N продемонстрировали корреляцию между используемой комбинацией эстрогена-прогестина и повышением риска рака молочной железы в зависимости от типа последнего [33]. В среднем период наблюдения составил 8,1 года, в течение которых выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы. При использовании эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном ОР для рака молочной железы составил 1,08 (95% ДИ, 0,89–1,31), в комбинации с дидрогестероном − 1,18 (95% ДИ, 0,95–1,48; статистически не значимо), в случае комбинации с другими прогестинами − 1,69 (95% ДИ, 1,50–1,91), сходные данные были получены и в других крупных исследованиях [34]. В исследовании Lyytinen и соавт. риск рака молочной железы возрастал, хотя и статистически незначимо при использовании комбинации эстрадиола с дидрогестероном в течение 3–5 лет (ОР,1,22; 95% ДИ 0,83–1,72), однако число женщин, получавших МГТ с этим прогестином, было низким, чтобы можно было делать четкие выводы [34]. В отличие от комбинации эстрадиол+микронизированный прогестерон, последующее наблюдение за женщинами в French E3N получавшими комбинацию эстрадиол-дидрогестерон, показало статистически значимое повышение частоты долькового, но не протокового рака молочной железы (ОР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,6) [35]. Конечно, в наблюдательных исследованиях нельзя исключить воздействия на результаты субъективного фактора – выбора врачом того или иного прогестина в составе МГТ в зависимости от характеристик пациентки или своих предпочтений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные наблюдательных исследований последовательно и убедительно демонстрируют отсутствие корреляции между использованием трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном и повышением метаболических рисков, риска артериального тромбоза и венозной тромбоэмболии или рака молочной железы. Учитывая вышеизложенные преимущества трансдермальных форм эстрадиола, необходимо отметить широкие возможности применения трансдермальнго геля в форме выпуска флакон с помпой-дозатором в схеме применения менопаузальной гормональной терапии.

 

Календарь
применения трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона в циклическом режиме
Перейти в календарь →

Блог

Сахарный диабет 2 типа у взрослых: клинические рекомендации

Сахарный диабет 2 типа у взрослых: клинические рекомендации

Эректильная дисфункция и дефицит тестостерона

Эректильная дисфункция и дефицит тестостерона

Эректильная дисфункция у стареющих мужчин – это норма или сигнал тревоги? Что предпринять, к кому обратиться, если после 40 лет у мужчины возникают проблемы с эрекцией и слабеет сексуальное желание?

5 вопросов о гормональной терапии

5 вопросов о гормональной терапии

Микронизированный прогестерон при беременности. Что доказано?

Микронизированный прогестерон при беременности. Что доказано?

Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном

Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном

МГТ: взгляд  международных  экспертов

МГТ: взгляд международных экспертов

Гинекологические заболевания и фиброзно-кистозная мастопатия

Гинекологические заболевания и фиброзно-кистозная мастопатия

История открытия половых гормонов

История открытия половых гормонов

Микронизированный прогестерон®: особенности применения

Микронизированный прогестерон®: особенности применения

Микронизированный прогестерон идентичен эндогенному прогестерону

← ВСЕ МАТЕРИАЛЫ БЛОГА